Comme la majorité des chevaux amérindiens, les ancêtres du Cayuse sont les chevaux espagnols (Barbes et Andalous) introduits par les conquistadors au Mexique et dans le Sud-Ouest des futurs États-Unis. Au fil des échanges entre tribus et des captures de chevaux retournés à l'état sauvage (Mustangs), le cheval remonte vers le nord.

Vers les années 1700, le peuple Cayuse, habitant le plateau du Columbia, acquiert ses premiers chevaux. Rapidement, ces cavaliers hors pair transforment leur mode de vie nomade. Contrairement à d'autres tribus, les Cayuse développent un talent particulier pour l'élevage sélectif, cherchant à créer un cheval adapté aux terrains accidentés et aux climats rudes du Nord-Ouest.

À la fin du XVIIIe siècle, les Cayuse sont considérés comme l'une des tribus les plus riches et les plus puissantes de la région, une puissance mesurée par la taille de leurs immenses troupeaux. On raconte que certains chefs possédaient plus de 2 000 têtes.

Le « cheval cayuse » d'origine était alors reconnu comme une entité distincte : plus petit que les chevaux des plaines du Sud, mais d'une endurance phénoménale, avec une ossature solide et souvent des robes colorées ou tachetées (influencées par les échanges avec leurs voisins, les Nez-Percés, créateurs de l'Appaloosa). Ces chevaux étaient si réputés qu'ils servaient de monnaie d'échange dans tout le Nord-Ouest américain.

Le destin du cheval bascule avec l'arrivée massive des colons sur la célèbre Piste de l'Oregon (Oregon Trail).

Les tensions culturelles : L'installation de la mission Whitman en 1836 sur les terres Cayuse crée des tensions qui éclatent en 1847 lors du massacre de Whitman, déclenchant la Guerre Cayuse.

La dépossession : La défaite de la tribu entraîne la confiscation de leurs terres et la dispersion de leurs troupeaux. Les chevaux Cayuse commencent à se mélanger avec les chevaux de trait et les montures de selle apportées par les colons blancs.

La dégradation de l'image : C'est à cette époque que le terme « cayuse » change de sens. De nom d'une race prestigieuse, il devient, dans le jargon des cow-boys et des colons, un terme péjoratif désignant n'importe quel petit cheval sauvage, malingre ou de peu de valeur.

Au début du XXe siècle, le cheval Cayuse pur avait pratiquement disparu. Les survivants s'étaient fondus dans la population globale des Mustangs. La politique du gouvernement américain consistant à éliminer les chevaux sauvages sur les terres publiques pour favoriser le bétail a failli porter le coup de grâce à cette souche historique.

L'appellation « Cayuse » est restée dans la culture populaire américaine comme un synonyme de « poney sauvage », occultant la réalité historique d'une race autrefois soigneusement sélectionnée par une nation amérindienne.

Ce n'est qu'à la fin du XXe siècle que des passionnés d'histoire et des généticiens ont tenté de retrouver les traces du Cayuse d'origine. Des efforts ont été entrepris pour identifier, au sein des troupeaux de Mustangs actuels, les individus présentant les caractéristiques morphologiques et génétiques du type « Indien du Nord-Ouest ».

Aujourd'hui, bien que les effectifs soient extrêmement réduits, le Cheval Cayuse est considéré par certains registres (comme le Wild Horse and Burro Program) comme un patrimoine vivant essentiel, représentant le lien historique entre la Renaissance espagnole et la culture équestre des peuples du Plateau.