Comme beaucoup d'équidés amérindiens, les ancêtres du cheval Cherokee sont arrivés avec les conquistadors espagnols au XVIe siècle. Cependant, contrairement aux chevaux des plaines (comme ceux des Comanches), les chevaux Cherokee ont été sélectionnés dans les régions boisées du Sud-Est des États-Unis (Géorgie, Carolines, Tennessee).

Dès le XVIIIe siècle, les Cherokees, connus pour être l'une des « cinq tribus civilisées », ont intégré le cheval non pas seulement comme un outil de guerre ou de chasse, mais comme un pilier de leur économie agricole. Ils ont pratiqué une sélection rigoureuse pour obtenir des chevaux robustes, capables de naviguer dans les forêts denses et les montagnes escarpées des Appalaches.

Au début du XIXe siècle, les Cherokees possédaient d'immenses troupeaux. Le cheval Cherokee était réputé pour sa polyvalence : il servait à labourer les champs, à transporter les marchandises vers les comptoirs coloniaux et à voyager sur de longues distances.

À cette époque, les observateurs blancs notaient que le cheval Cherokee était distinct du mustang des plaines : il était souvent plus calme, très endurant et présentait fréquemment des allures supplémentaires (comme l'amble), ce qui rendait les longs trajets confortables pour les cavaliers.

Le tournant le plus sombre de l'histoire de cette race survient avec l'Indian Removal Act. En 1838, lors de la déportation forcée des Cherokees vers l'Oklahoma (la Piste des Larmes), des milliers de chevaux ont été confisqués par les colons blancs ou abandonnés.

Beaucoup de chevaux sont morts d'épuisement le long du chemin. Cependant, une poignée de ces animaux a survécu à la marche forcée vers le Territoire Indien (Oklahoma), tandis qu'un petit noyau est resté caché dans les montagnes de Caroline du Nord avec la Bande Orientale des Cherokees qui avait échappé à la déportation.

Au cours du XXe siècle, la mécanisation de l'agriculture et les croisements avec des races européennes (comme le Quarter Horse) ont failli faire disparaître le type originel du cheval Cherokee. La race a survécu grâce à quelques familles Cherokee traditionnelles et à des éleveurs isolés qui, par fierté culturelle, ont refusé de croiser leurs lignées « anciennes ».

Ces chevaux ont été préservés dans des poches isolées de l'Oklahoma et des Appalaches, souvent appelés familièrement « chevaux de montagne » ou « poneys indiens ».

Depuis la fin du XXe siècle, un effort de conservation scientifique a été entrepris. Des analyses ADN ont confirmé que ces chevaux descendent directement des chevaux ibériques apportés par les Espagnols, sans apport de sang moderne.

Aujourd'hui, le cheval Cherokee est reconnu comme une lignée précieuse des Colonial Spanish Horses. Des organisations comme le Cherokee Heritage Horse Program travaillent à préserver les derniers individus (quelques centaines à peine) pour s'assurer que ce symbole de la culture amérindienne ne s'éteigne pas.