Race dont l'origine du premier élevage est peu connue, la Mule Poitevine, selon certains, serait apparue au cours de l'empire romain lorsque des ânes sont arrivés dans la région, toutefois, l'ethnologue Michel Vallère pense quant à lui, qu'elle serait présente au moins depuis le peuple Gaulois. Quoiqu'il en soit, il est certains que la première trace dans la région poitevine a été trouvée IVème siècle et que la production de mulets en Poitou existe depuis le Moyen Âge.

Très populaire au XIIIème siècle, la Mule Poitevine est issu du croisement entre l'Âne du Poitou et le Poitevin mulassier. Elle sera croisée avec le Flamand, qui sera utilise pour les travaux d'assèchement du Marais du Poitou au début du XVIIème siècle, ce qui modifiera son type en donnant un gabarit plus fort et une morphologie plus charpentée permettant un travail plus conséquent.

Comme beaucoup d'autres races, l'effectif de la Mule Poitevine va fortement décliner lors de la généralisation de la mécanisation à partir de 1950, sans compter que les pays qui importaient la Mule Poitevine, se mirent à développer leurs propres mules. C'est à partir des années 1960 que le nombre de naissances annuelles va fortement chuté.

Seulement 8 mules ont vu le jour au cours de l'année 2000. Le nombre de naissances était si faible qu'en 2004, la demande devint supérieure à l'offre, environ 20 naissances par an. Les aides concédées en 2008 ont permis de légèrement augmenter ce chiffre à 30 par an, mais celui-ci redescendra petit à petit à 15 par an. La race à la particularité d'être moins diffusée dans son pays natal que dans les autres pays où elle est élevée.